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B细胞完全清除后NMOSD仍复发，下一步该何去何从？
作为一种伴随患者终身的慢性疾病，视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）的长期管理关键在于序贯治疗以预防复发，减少疾病反复发作导致的神经功能障碍[1]，从而改善预后、提高患者生活质量。随着治疗格局的演变，NMOSD序贯治疗期间已被获批适应症的药物日益多样化，为个体化治疗提供了可能。在此背景下，如何安全、有效地在不同治疗药物之间进行转换已成为优化患者长期预后、实现高质量疾病管理的核心议题。
NMOSD转换治疗的常见原因包括疗效不佳、药物耐受性问题、患者个体偏好变化或临床需求调整等原因[2]。本期将分享一例于2016年以肢体麻木起病，在起病后的7年（2016~2023）间反复发作6次的59岁女性NMOSD患者诊治经历。病程前期在吗替麦考酚酯等传统免疫抑制剂治疗下患者仍反复出现肢体及躯干疼痛麻木，病程后期患者转换至伊奈利珠单抗联合口服激素治疗，B细胞虽完全清除，但仍出现2次复发，AQP4抗体滴度升高，临床症状加重且脊髓病灶扩大，改予萨特利珠单抗联合小剂量口服激素治疗后，患者1年余未再复发，肢体麻木无力明显减轻，扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS） 从治疗前的6分降低至3分并稳定维持。
病例介绍
基本信息：患者女，59岁（目前年龄）。
现病史：
2016~2023年期间患者共出现6次发作：
第一次发作：2016年8月出现左侧肢体麻木不适，下肢站立不能伴右下肢烧灼不适，查体示胸2以下感觉减退，EDSS评分4分。颈椎MRI示颈1-5椎体水平脊髓增粗内伴异常信号，颈1-4椎体水平内病变见条片状强化影；血清AQP4抗体示阴性。予以激素冲击及对症治疗后症状明显缓解。
第二次发作：2017年9月出现枕部及后颈部针刺样疼痛，复查血清AQP4抗体仍示阴性，脑脊液细胞学检查示淋巴细胞增高，另发现10%嗜中性粒细胞。血清AQP4抗体仍为阴性。复查颈椎MRI可见颈2-7椎体水平脊髓内异常信号，病变范围较2016年扩大。予以激素冲击治疗后症状缓解。
第三次发作：2021年3月出现右肩部疼痛并逐渐累及右侧颈部，左下肢出现渐进性麻木，EDSS评分4.5分。复查血清（滴度1:320）及脑脊液（滴度1:3.2）AQP4抗体均示阳性，脑脊液细胞学检查发现5%中性粒细胞。颈椎MRI示颈1-6椎体水平脊髓内异常信号，病灶范围较2017年有所减小，但强化较前显著。予大剂量激素冲击治疗，序贯吗替麦考酚酯2mg/d联合小剂量激素口服。
第四次发作：2023年5月8日，激素停用2月后再次出现右肩部疼痛并逐渐累及右侧颈部，左下肢出现渐进性麻木，EDSS评分5.5分。颈椎MRI示颈1-5椎体水平颈髓异常信号（图1），考虑炎性病变可能性大。急性期予以甲泼尼龙静脉冲击治疗，并在排除禁忌症后于2023年6月13日静脉输注伊奈利珠单抗300mg，出院后继续口服小剂量激素。
第五次发作：2023年6月25日，与家人争吵后再次发作右肩部疼痛症状，伴双手麻木无力，查体示右侧肢体近端肌力4级，远端肌力2级，EDSS评分7分。颈椎MRI示颈1-6椎体水平颈髓异常信号，较前范围增大，颈2-4椎体水平颈髓内异常强化范围较前增大（图1）。
图1 上图为2023年5月17日颈椎MRI示颈1-5椎体水平颈髓异常信号：A图：颈椎正中矢状位T2WI；B图： 颈椎正中矢状位T1WI增强；C图：颈椎冠状位T1WI增强；D图：颈椎横断位T1WI增强
下图为2023年6月27日颈椎MRI示颈1-6椎体水平颈髓异常信号，病灶范围及强化范围较前扩大：A图：颈椎正中矢状位T2WI；B图： 颈椎正中矢状位T1WI增强；C图：颈椎冠状位T1WI增强；D图：颈椎横断位T1WI
本次复发后完善淋巴细胞亚群检测，2023年6月30日检测示B淋巴细胞百分比0%↓（3.0%~19.0%），B淋巴细胞绝对数目0/μL↓（90~560/μL），血清AQP4抗体阳性（滴度1:100），2023年10月复查时B淋巴细胞百分比及绝对数目仍保持在0，但患者仍于2023年11月出现第六次发作。
第六次发作：2023年11月出现胸腰部发紧束带感伴肢体无力，行走困难加重，伴尿频、便秘。查体示四肢肌力减退（3+~5-级），左侧肢体痛觉减退，EDSS评分6分。复查颈椎MRI示颈1-胸1椎体水平颈髓异常信号，较2023年10月23日平扫老片范围增大，颈1-6椎体水平颈髓可见明显强化（图2）。复查淋巴细胞亚群示B淋巴细胞百分比及绝对数目仍为0，复查血清AQP4抗体阳性，滴度（1:320）较前升高。
图2 2023年12月7日颈椎MRI示颈1-胸1椎体水平颈髓异常信号，颈1-6椎体水平颈髓可见明显强化：A图：颈椎正中矢状位T2WI；B图： 颈椎正中矢状位T1WI增强；C图：颈椎冠状位T1WI增强；D图：颈椎横断位T1WI增强
急性期予以大剂量激素冲击治疗，制订后续序贯治疗方案时因考虑伊奈利珠单抗治疗期间B淋巴细胞充分清除后仍复发，因此停用该药物并转换至萨特利珠单抗联合小剂量激素口服治疗，转换后患者未再复发，肢体麻木无力及尿频症状逐渐减轻，EDSS评分降低至3分（最后一次评估时间为2025年6月30日）。
图3 患者自发病以来EDSS评分变化
注：OCS：口服糖皮质激素；MMF：吗替麦考酚酯
病例讨论
本病例描述了一例59岁女性NMOSD患者的治疗经过。患者以肢体麻木起病，结合临床症状（急性脊髓炎）、AQP4抗体检测及颈椎MRI检查结果，患者确诊为AQP4抗体阳性NMOSD。患者病程初期陆续接受小剂量糖皮质激素、吗替麦考酚酯（MMF）等传统免疫抑制剂治疗后仍有复发，EDSS评分最高时达7分（基本只能依靠轮椅）。随后予以伊奈利珠单抗治疗后虽B淋巴细胞虽很快实现清零，但仍有复发且AQP4抗体滴度在初次下降后再度升高，脊髓病灶及强化范围均扩大。直至转换至萨特利珠单抗治疗后患者未再复发，EDSS评分降至3分（行走不受限）。
本例患者病程长达9年，在病程前7年疾病反复发作，临床症状迁延不愈、脊髓病灶炎症反应明显。对于此类无法治愈的终身性、慢性、炎症性、复发性疾病，除亟需改善患者当前临床症状外，据既往经验只有早期有效控制炎症水平和调节免疫失衡才能有效改善患者的远期预后[3-5]。因此在神经免疫序贯治疗的展望中，有学者提出在控制炎症或致病成分之后，重置免疫系统，最终促进和维持免疫稳态的序贯治疗策略[6]。随着对疾病关键病理机制的深入探索与创新疗法的不断涌现，这一治疗策略正加速从愿景走向现实。
2021年前国内NMOSD缓解期治疗仍以激素、传统免疫抑制剂（IST）为主，但据2020年国内一项横断面调查结果显示宏源证券，超半数（55.7%）受访者对以IST类药物为主的当前治疗方案不满意，37.1%的患者经历了换药，副作用和疗效差是换药的主要原因[7]，该结果揭示了广谱免疫抑制疗法的潜在风险与不足，本例患者经激素及MMF治疗未获充分应答恰是真实写照。2021年5月7日，中国批准了首款用于预防NMOSD复发的生物制剂——萨特利珠单抗，适用于12岁及以上AQP4抗体阳性NMOSD患者，为NMOSD患者的预防复发治疗提供了更高效安全的治疗选择，此后伊奈利珠单抗、依库珠单抗陆续获批NMOSD适应症。本例患者经激素及MMF治疗未获充分应答后转至伊奈利珠单抗，这种靶向CD19的人源化IgG1单抗可导致表达CD19的B细胞耗竭，抑制抗体依赖的细胞毒性作用从而发挥预防复发疗效[1]。
B细胞耗竭疗法（BCDT）研发之初旨在通过广泛耗竭B细胞谱系范围从而去除免疫系统的异常成分，但在实际治疗过程中发现即使B细胞水平低于目标阈值，仍能观察到部分患者复发，提示现有的BCDT对抗体分泌细胞（ASC）的耗竭能力仍然不足。本例患者用药2周余时监测B细胞已实现清零并在随后约半年时间内维持该水平，但患者仍有复发且抗体呈现升高趋势、脊髓病灶范围及强化范围较前增大的现象再次提供了有力临床佐证。究其原因可能与现有B细胞耗竭疗法仅消耗短寿命浆细胞有关，储存在骨髓或炎症组织中的长寿命浆细胞由于表面不表达CD19、CD20，因此抗CD19单抗无法耗竭长寿命浆细胞，患者体内仍可持续产生AQP4抗体，这也是BCDT治疗期间患者不能充分高效应答及长期缓解的重要原因[8]。对于本例患者，如何才能超越B细胞，控制炎症和重塑免疫稳态以实现治疗应答及长期缓解？
此前研究表明，IL-6通过在外周诱导致病性T细胞的分化增殖同时促进致病性浆母（PB）细胞和浆细胞的分化与抗体分泌、参与血脑屏障与血眼屏障的结构与功能破坏以及作为炎症放大器显著增强中枢神经系统炎症反应来驱动或加剧NMOSD炎症级联反应的发生[9]，并且应用IL-6R抑制剂还可使NMOSD患者多种免疫相关细胞恢复至健康对照水平[10]。因此靶向IL-6信号通路有望成为控制炎症和重塑免疫稳态的核心策略。萨特利珠单抗是一种人源化IgG2亚型重组抗IL-6R 单克隆抗体，以高亲和力全面结合IL-6膜结合受体与可溶性受体，经pH依赖的抗体循环工艺改造而成，能与IL-6R多次结合精准、高效、持久地抑制IL-6信号通路[1]。本例患者转换为萨特利珠单抗展现出卓越疗效，包括未再复发、症状显著改善，主要得益于其对抗体分泌细胞的全方位抑制以及对NMOSD炎症级联反应的强效阻断机制。
在长程治疗方面，通过SAkuraStar与SAkuraSky两项临床试验确证萨特利珠单抗单药和联合IST治疗AQP4抗体阳性NMOSD患者的疗效与安全性后，111例AQP4抗体阳性NMOSD患者进入开放标签扩展期研究SAkuraMoon。结果显示，在中位治疗时间为5.9年、最长达8.9年的随访观察期间，经萨特利珠单抗治疗第5年后患者总体的年复发率（ARR）为0.05（95%CI：0.01–0.17），在治疗过程中，患者发生感染、严重感染的概率均低于双盲期，且随着治疗时间延长，发生感染的患者比例反而逐年下降[11-13]，证实了萨特利珠单抗可以成为NMOSD患者的优选。
专家述评
NMOSD在长程管理中如何尽可能延长无复发时间、降低残疾进展一直是临床难题，而随着治疗选择的增多，不同生物制剂之间的转换治疗也是临床实践过程中不可回避的问题。本例患者三次治疗转换均基于不同机制，从传统免疫抑制剂的广谱抑制到B细胞耗竭治疗的广泛无差别耗竭B细胞，最后全面阻断IL-6信号通路的精准干预，这种转换策略体现了“精准监测-动态评估-及时调整”的疾病全程管理思维，也是当前神经免疫领域最新提出的序贯治疗策略的生动实践。
本例患者前期使用小剂量糖皮质激素和/或吗替麦考酚酯仍反复发作，提示传统免疫抑制剂对部分难治性NMOSD疗效有限。值得注意的是，后期转换至伊奈利珠单抗后虽实现B细胞完全清除，却仍出现2次复发、AQP4抗体滴度升高伴病灶扩大，这揭示了NMOSD病理机制的复杂性：B细胞清除≠炎症通路完全阻断。而最终通过转换至靶向IL-6信号通路的萨特利珠单抗实现了病情稳定，印证了精准干预核心炎症通路对预防复发、控制病情进展的关键作用，也提示抗IL-6R疗法可为B细胞耗竭治疗应答不足或存在应答不足高风险的NMOSD患者提供明确的转换治疗选择。
调研问题
专家简介
刘洪波教授
郑州大学一附院神经内科副主任 二级教授 主任医师
医学博士 博士生导师
中华医学会神经病学分会神经免疫学组委员
中国医师协会神经内科分会神经免疫学组委员
中国免疫学会神经免疫分会常务委员
中国卒中学会免疫分会常务委员
中国神经科学学会神经免疫学分会委员
河南省免疫学会神经免疫分会主任委员
河南省研究型医院学会神经免疫与感染分会副主任委员
河南省保健委员会河南省卫健委干部保健会诊专家
中国免疫学会中国多发性硬化诊疗中心（郑大一附院）负责人
《中国神经免疫学和神经病学杂志》编委
主持国自然面上、联合项目两项
刘举 教授
郑州大学第一附属医院，神经内科，博士、副主任医师
毕业于四川大学华西临床医学院
中国医药教育协会神经免疫专委会委员
河南省免疫学会神经免疫专业委员会常委兼秘书
河南省医学会神经病学神经免疫学组委员
河南省医师协会神经免疫学组委员
河南省研究型医院学会神经免疫与感染专委会委员
河南省卒中学会神经免疫分会秘书
第一作者发表SCI文章5篇
参考文献：
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[13] Long-term efficacy of satralizumab in patients with aquaporin-4-IgG-seropositive (AQP4-IgG+) neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD): Updated analysis from the open-label SAkuraMoon study the roll-over, open-label study SAkuraMoon.2024AAN.
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